临床试验方案修订对临床试验结果和支出的影响

动物模型建议是保证动物模型才成功有序卓有成效的假定，其一经制订并审批就应以严密督导。在理论上的动物模型卓有成效日渐进一步中都，有时对动物模型建议绝非必要进行增补。但是，如果增补不够轻率的话，就显然受到影响到试验车结果、试验车周期性和试验车费用。

向来，对于制剂美国公司和CRO美国公司而言，因动物模型建议的增补而所致的方案外的拖延、中都断和要花费都是非常大的挑战。尽管拥有严密和深入的在表面上保密和审批系统设计，大多数定稿的建议还是但会增补多次，相当多是III期量化。

美国塔夫茨药剂共同开发量化中都心(Tufts CSDD)与15家大中都型制剂美国公司和CRO美国公司合作关系，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的世界动物模型建议，并对相应以的984次建议增补进行量化，以了解如何管理和增大方案外的大量要花费，以及对已定稿建议做重大改变而所致的量化拖延情况。就其见表1。

量化只量化了实质的、世界性的建议增补。即在世界范围内、经过秘书处或者监管该机构首肯，还所需在表面上审批的才能推行的增补。仅局限于某个国家的增补被排除全都。

直接参与这项量化的美国公司仅限于有艾伯维、Alexion、安进、哈特菲尔德泰来、百健、百时美施贵宝、德勒雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验车建议中都，有57%经历了多于一次的实质增补，少于每个建议有2.1次实质增补，其中都31个建议增补数目超过5次。另外，I期、II期和III期建议的少于增补数目分别是2.2、2.3和1.9次。

所有实质增补中都，2015年数据为45%被直接参与的美国公司视为“部分”或“全然”可以不必要的。可以不必要的增补仅限于：建议设计缺点、叙述前后不明确以及入组标准不行不通。这类增补在2010年的量化建议中都比例为33%。另外，每3个实质增补中都就有1个被定义为“全然不不必要”，仅限于生产线上的变化和监管该机构立即的增补。见表2。

实质增补大多数发生在入组过渡阶段(62%)，其中都23%发生在首名患者第一次口服前。15%的实质增补发生在停止入组后。就增补发起者而言，74%由申办方发起，20%是因为监管该机构的立即而进行的，另外有6%是由于主要量化者的原因。

增补使得量化等待时间更长，主体量化等待时间尺度和口服周期性分别少于减少了18%和64%。少于来看，与并未增补建议的量化相对于，发生多于1次实质增补的量化等待时间尺度要长3个月(580天vs 490天)。

从共同开发成本来看，增补后的量化建议通常比未增补前理论上挑选出和入组病患者数明显减少。另外，实质增补的推行所需要花费共同开发成本，II期和III期建议的1次增补所涉及到的同样支出中都位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

实质增补既但会对挑选出和入组关键作用大力的作用，但也但会造成日渐长的口服周期性和日渐高的支出。本量化看出，一个类似于的增补但会减少65天的量化周期性(中都位值)。减少的等待时间中的，46%运用于督导所所需的改变。而总准时的43%与获得高管层以及秘书处审批相量化结果看出，III期量化的一项实质增补的共同开发成本的中都位值是53.5万美元，比在此之前预期的要高。这个二进制仅反映同样共同开发成本，而且因为直接参与调查的美国公司只报告了部分共同开发成本，这个二进制并不完整。增补建议所致的极高的同样共同开发成本是变日渐供应以商合同以及额外付给给秘书处的支出。而因此减少的间接共同开发成本无论如何远高于同样共同开发成本。据估算成功共同开发一个新药的支出(同样共同开发成本欠缺与临床共同开发的人力和配套就其的共同开发成本)，推行一项III期量化建议的实质增补所致的间接共同开发成本的总共比同样共同开发成本高3-4倍。

建议增补更长了临床量化接下来的等待时间，小得多的代价是拖延了市场上应以用新的治疗法步骤和那些所需获取这些处方药的病患者的等待时间。很多美国公司都并未似乎，应以增大大量增补建议的情形发生。

要增大不必要的建议增补，要对上游的制造方案和建议设计日渐进一步进行最主要的改进。迄今日渐多的美国公司采用预测性的量化，以在早期决策过渡阶段设法增大建议修改频率。针对建议增补卓有成效后续量化，仅限于审核建议增补督导对等待时间受到影响，对量化中都心督导高效率固体度量化，以及了解直接参与量化的患者的经验。

当前的药剂共同开发东南面日渐高的风险、日渐极低的高效率和日渐高的融资环境污染中都，增大不必要的建议增补，可以节省等待时间和支出，意味着资源的重新分配，并推动量化日渐高效的督导。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《International处方药核查特性量化》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5